Denham Harman

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Sommaire

Père de la théorie radicalaire du vieillissement

Il est reconnue par la communauté scientifique comme le père de la théorie radicalaire du vieillissement. Il a également mis en évidence le rôle des antioxydants (vitamines C, E, bêta carotène) dans la prévention de certaines maladies du cœur et certains cancers. Aujourd'hui, le spécialiste, pharmacien et octogénaire Dr. Denham Harman continue son innovant travail, en cherchant des chemins pour nous permettre de vivre plus vieux et en bonne santé.

Biographie

Dans toute l'histoire de la gérontologie, un nom est incontournable : il s’agit de celui du Dr Denham Harman. Il est professeur honoraire au centre médical de l'Université du Nébraska et fondateur de l'Association Américaine du Vieillissement et de l'Association Internationale de Gérontologie Biomédicale. Il est surtout connu pour avoir exposé puis développé la théorie radicalaire du vieillissement. Cette théorie influente, basée sur des observations de chimie des radicaux libres dans les systèmes biologiques, était un saut stupéfiant dans la spéculation scientifique et la compréhension des mécanismes du vieillissement.

Origines de le théorie des radicaux libres

En 1954, neuf ans après la première utilisation de l’arme nucléaire contre le Japon, les scientifiques américains soulevaient d’importantes questions à propos des effets des rayonnements sur la santé de l’homme. Le bureau de l'intelligence navale des USA mena plusieurs études de 1947 à 1954, afin de déterminer ce que les rayonnements endommageaient chez l'homme, et d’examiner si les antioxydants et d'autres composés radioprotecteurs pouvaient protéger les soldats et les civils contre les effets de ces radiations ionisantes. Les chercheurs avaient noté que les souris avaient produit des radicaux libres en quantité massive après l'exposition à des radiations intenses, et que des cancers normalement liés au vieillissement avancés avaient été diagnostiqués. De nombreux articles sur la chimie des radicaux libres ont alors été écrit par Harman convaincu que l'exposition aux radiations avait produit un modèle de vieillissement accéléré et que les radicaux libres présents dans le métabolisme normal devait être responsable du processus du vieillissement.

En 1954, après avoir étudié l’effet de l’administration d’antioxydants diététiques à des souris, il énonce la théories du vieillissement des radicaux libres. Dès 1957, il prouvaient que les composés radioprotecteurs prolongeaient la durée de vie des souris : ainsi a été soutenu la première étude antioxydante diététique qui a cherché à augmenter la durée de vie des mammifères. Beaucoup d'autres études antioxydantes diététiques ont suivi au cours des années, confirmant le rôle importants des radicaux libres dans le processus de vieillissement.

Les théories du vieillissement peuvent être divisées en deux catégories: théories stochastiques et théories déterministes. Les théories stochastiques défendent l’idée selon laquelle le vieillissement serait provoqué par des dommages aléatoires au niveau moléculaire, tel que les dommages dus aux radicaux libres. Les théories déterministes soutiennent que le vieillissement est génétiquement programmé. La théorie populaire, énoncée par Howard Curtis en 1959, rendant les mutations de l’ADN responsable du vieillissement, a ensevelie la théorie de Harman pour plus d’une décennie. Cependant, en 1972, les découvertes de Setlow sur les nombreux mécanismes efficaces et insoupçonnés de réparation de l’ADN a complètement changé la vision que l’on avait sur le vieillissement, remettant à l’ordre du jour les théories déterministes.

Tandis que la majeure partie des théories déterministes du vieillissement ont été exclus au cours des années, la théorie originale des radicaux libres et ses nombreuses variations ont résisté à l'assaut du temps. Les recherches de ces nombreuses années ont pu montrer les effets délétères des radicaux libres sur les tissus biologiques et le rôle protecteur de milliers d'antioxydants naturels et synthétiques. Grâce notamment aux premiers travaux de Denham Harman, beaucoup de gérontologistes ont une base scientifique solide pour démontrer que des interventions pharmacologiques peuvent de manière significative augmenter la durée de vie moyenne des mammifères, y compris des humains.

Les limites de la recherche

Une critique importante des études antioxydantes diététiques était que les antioxydants administrés ont produit seulement des augmentations modestes de la durée de vie des souris, n’augmentant pas l’âge maximum postulée pour l'espèce. Harman était parmi les premiers à reconnaître la validité de cette critique. Il est donc revenu à son laboratoire et en 1968 a mené une étude antioxydante diététique et à montrer que la prise d’antioxydants augmentait la durée de vie de souris de 45%. Ceci allongeant la durée de vie moyenne et maximum pour l’espèce, offrant la première preuve que les antioxydants diététiques peuvent augmenter la durée de vie chez les souris presque égales à celle obtenu par restriction calorique. En 1972, Harman a émis l’hypothèse que le véritable responsable biologique du vieillissement était la mitochondrie. La recherche pendant les années 90 a confirmé que 90% de la réduction de l'oxygène se produit dans les mitochondries et que la majorité de radicaux libres sont produits par les mitochondries. Ces études ont prouvé que l'affaiblissement des mitochondries joue un grand rôle dans le vieillissement.

Un Pionnier toujours Actif Aujourd'hui

Aujourd'hui, Denham Harman, à 89 ans, reste actif dans la science du vieillissement, il étudie la possibilité de mettre au point diverses thérapies pour ralentir le processus de vieillissement. Il se dit déçu par les progrès si peu rapide de la recherche du vieillissement. Un autre problème de la recherche du vieillissement, selon Harman, est que : “les chimistes connaissent mal la biologie, et les biologistes connaissent peu la chimie, ils sont confinés à leurs diverses places et ne comprennent pas le travail des autres spécialités". Sa théorie du vieillissement des radicaux libres et sa proposition que les mitochondries sont les véritables horloges biologiques ont été confirmées à plusieurs reprises. Son travail a permis une avancée décisive dans la compréhension des mécanismes du vieillissement et permet à d'autres chercheurs de développer aujourd’hui des thérapies pour ralentir ou stopper sa progression.

Le Dr Donald Ingram, chef provisoire du laboratoire de gérontologie expérimentale à l'Institut National du Vieillissant de Baltimore parlait de Harman en ces termes : “Il mérite le prix Nobel".

Expérimentation

La mitochondrie

La mitochondrie est une bactérie ancestrale qui, il y a 1,6 milliards d’années, a inventé un système biochimique tout à fait fabuleux permettant d’utiliser les propriétés, au départ toxiques, de l’oxygène. Avant cette invention, les cellules produisaient leur énergie (ATP) par glycolyse qui transformait le glucose en pyruvate. Cette réaction libérait deux molécules d’ATP. Grâce à l’invention de la respiration cellulaire, 36 molécules d’ATP sont extraites du pyruvate. L’efficacité est donc multipliée par 18. Imaginez que la rentabilité de votre moteur soit augmentée de dix-huit. Cela voudrait dire que pour cent kilomètres, vous consommerez dix-huit fois moins. Cette bactérie a alors été courtisée par les cellules eucaryotes et un contrat dit endosymbiotique s’est établit et dure toujours.

Lorsque les mitochondries ne fonctionnent pas bien, l’organisme est fatigué et des problèmes peuvent apparaître comme des troubles oxydatifs. Les dysfonctionnements mitochondriaux sont responsables de ce que l’on appelle le stress oxydant. Ce stress oxydant aboutit à la destruction de molécules par les radicaux libres. Un radical libre est une entité moléculaire caractérisée par la présence d’un électron non apparié qui lui confère une énergie très importante, destructrice. Ces radicaux libres, lorsqu’ils ne sont pas détruits, sont responsables de lésions moléculaires. On considère que le stress oxydant généré par ces radicaux libres est responsable du vieillissement . La conversion de l’énergie chimique potentielle du pyruvate en ATP implique, pour les mitochondries, la gestion d’électrons à très haute énergie. Ces électrons vont passer dans ce que l’on appelle la chaîne de transporteurs d’électrons caractérisée par des moulins qui pompent l’énergie de l’électron. Ces moulins sont activés pour faire des gradients de protons qui vont servir à la synthèse de l’ATP. Au cours du transport d’un moulin à l’autre (il y a trois moulins), un électron peut tomber. Dans ce cas, il est directement capté par l’oxygène et se transforme en radical superoxyde extrêmement agressif. Le Dr Ames appelle les mitochondries le maillon faible du vieillissement. « Des preuves ont été accumulées, dit-il, que la détérioration des mitochondries est une cause importante du vieillissement ». Lorsque les mitochondries vieillissent, l’organisme humain perd sa capacité à rester jeune et en bonne santé. Les mitochondries vieillissantes ont un effet négatif sur les cellules qui composent les tissus et les organes avec, pour résultat, un ralentissement de l’ensemble du système.

La théorie mitochondriale du vieillissement

De récentes découvertes scientifiques ont révélé que les mitochondries contiennent leur propre matériel génétique (ADN) beaucoup plus vulnérable aux lésions radicalaires que l’ADN de nos cellules. De plus, les mitochondries jouent un rôle majeur dans la mort cellulaire programmée (l’apoptose) qui aide à détruire les cellules endommagées avant qu’elles ne deviennent cancéreuses.

L’une des plus grandes surprises sur le rôle fondamental des mitochondries dans le vieillissement est venue des premiers clonages expérimentaux. Une étude réalisée à l’Université de Lund en Suède a montré que des moutons clonés vieillissaient prématurément parce qu’ils avaient hérité de cellules contenant des mitochondries âgées et endommagées. A la suite de la publication de résultats de ce type d‘études, la théorie radicalaire du vieillissement a évolué en théorie mitochondriale du vieillissement. Cette théorie pose comme hypothèse qu’avec le temps, les mitochondries accumulent les dommages sur leur matériel génétique. Le résultat est une perte progressive de la quantité de mitochondries capables d’apporter suffisamment d’énergie pour un fonctionnement optimal des cellules. A terme, cela conduit à la mort cellulaire et au vieillissement. Au fur et à mesure que nous vieillissons, les mitochondries commencent à perdre leur énergie et, comme notre propre énergie provient de cette source située à l’intérieur de nos cellules, nous commençons, nous aussi, à perdre notre énergie et notre santé à en pâtir.

Grâce aux connaissances qu’ils ont acquis sur le vieillissement des mitochondries et ses conséquences, les chercheurs pensent que protéger et rajeunir les fonctions mitochondriales pourraient constituer un traitement possible pour prévenir et traiter le vieillissement. Fort heureusement, d’importants résultats de travaux de recherche ont montré qu’il est possible de restaurer et de maintenir la production d’énergie des mitochondries à un niveau de jeunesse même chez des animaux âgés, ouvrant ainsi un nouveau chapitre dans la quête de la fontaine de jouvence…


Bibliographie

Journal of gerontology, 1956, Aging a theory based on the radical and radiation chemistry Journal of Gerontology, 23:476-482 (1986) Free radical theory of aging:effect of free radical reaction inhibitors or the mortality rate of male LAF mice Annals of the New York Academy of Sciences 854:1-7 (1998), Aging: Phenomena and Theories Annals of the New York Academy Science 928 : 1-21, 2001, Aging, Overview Biogerontology, 4: 401-412, 2003, interview


Œuvres

Increasing Healthy Life Span: Conventional Measures and Slowing the Innate Aging Process (2002) de International Association of Biomedical Gerontology International cong, Denham Harman Pharmacology of Aging Processes: Methods of Assessment and Potential Interventions (1994) de Denham Harman and al. Physiopathological Processes of Aging: Towards a Multicausal Interpretation (1992) Denham Harman and al. Nutrition in Gerontology (1984) de Denham Harman and al.

D’après les articles paru dans « Life exension magazine », et l’entretien du Pr Castronovo paru dans « Nutranews » en 2003.


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